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액체 생검 시장 구분
액체생검을 통한 암 진단은 검진 시기에 따라 조기진단, 동반진단, 예후시장으로 구분 가능하다. 글로벌 액체 생검 선두 기업인 가던트헬스 추산에 따르면, 조기진단 시장이 500억달러로 가장 규모가 크며, 동반진단 200억달러, 예후진단 100억 달러 수준이다. 다만, 현재 액체생검 시장은 동반진단에서 시작하여, 예후진단, 조기진단으로 그 영역을 점차 확대되는 모습이다.
조기진단 선두업체 Grail의 50여개 다중암 조기진단 Galleri
조기진단은 액체생검의 꽃이라고 평가받은 차세대 미래 기술이다. 액채생검 기반 암 조기진단 시장에 가장 선두에 있는 기업은 바로 일루미나의 Grail이다. 다중암조기진단 제품 Galleri로 검진 가능한 50여종의 암은 미국 암 사망의 63% 정도를 차지하는 암 종이다. 해당 암에 대해 약 44%의 민감도, 특이도 99% 수준이다. 아직 민감도가 유의미하게 높은 수준이 아닌 점은 아쉬운 부분이나, 한번의 검사로 다중암을 진단할 수 있다는 점은 매력적이다.
Grail, 영국 NHS 공동 임상 디자인 2022년 ASCO 포스터 공개
현재 Grail의 주요 임상은 4개로 파악이 되며, 이번 2022년 ASCO(미국 임상종양학회)에서 영국 국가보건의료서비스(NHS)와 공동 임상 디자인을 소개하였다. 총 14만명이 참여하는 세계 최대 규모의 액체생검 임상시험으로 해당 NHS-Galleri 임상 시험의 주 평가지표는 실험군과 통제군의 암 3, 4기 진단 환자 수 비교이다. Galleri 다중암 조기 진단을 받은 실험군 참여자들의 3, 4기 진단 환자 수가 낮다면, 이는 Galleri 조기 진단 효과를 입증하는 셈이다. 또한 부평가지표로는 Galleri의 검진 민감/특이도, 안전성, 진단/치료와 관련된 자원 사용 효율성 등이 임상 종료 후 추적 기간 동안 확인될 예정이다.
즉, Galleri가 NHS가 보장하는 암 검진 프로그램에 포함 가능할 만큼의 암 조기진단 효과를 보이는지 알아보기 위함이다. 이미 영국 정부는 액체생검을 통한 암 조기진단 가능성을 알아보고, 암 조기 검진을 통한 헬스케어 비용 절감을 목표로 하고 있는 것이다. 연구 초기 결과 2023년까지 나올 것으로 예상되며, 임상 성공 시 NHS는 2024~2025년 임상 참여 환자를 100만명 추가 확대할 계획이다.
최근 주목할 데이터를 발표한 가던트 헬스
가던트헬스는 동반진단에서 출발하여 조기진단 시장 선점 위해 Guardant Sheild 제품 출시 준비 중으로 대장암, 폐암, 다중암 진단 개발 중에 있다.
가던트 헬스 첫 조기진단 제품 대장암 Shield LDT 출시
대장암(ECLIPSE) 조기진단 임상이 가장 먼저 진행되고 있으며, 2022년 올해 내 FDA에 PMA 신청 계획이다. 추후 2023년 FDA 메디케어 NCD 허가 목표 및, 2026년 대장암 진단 가이드라인 등재를 목표로 한다. 올해 5월 첫 조기진단 제품인 대장암 조기진단 키트 LDT로 출시하였다. LDT는 FDA 공식 승인 전 임상 사용 목적으로만 신속히 출시 가능한 트랙이며, 정식 진단으로서는 기능하지 못한다.이번 SHIELD LDT Test에서 민감도 91%, 특이도 94%으로 고무적인 성과가 나왔으나, 처음으로 발표한 진행성 선종 민감도 수치가 시장의 기대에 부진하여 발표당시 주가는 오히려 하락하기도 했다. 다만, 올해 9, 10월 예정된 ECLIPSE 임상Readout 데이터가 LDT 데이터와 유사하게만 나와 주어도 향후 대장암 메인 조기진단로 시장에서 자리할 수 있을 것으로 기대된다. Cologuard 2.0까지 출시한 분변잠혈 대장암 조기진단 강자 Exact Sciences 대비 높은 환자 기대 순응도를 통해향후 CMS의 ADLT 승인 및 중장기 UPSTF 가이드라인 포함을 노린다.
향후 조기진단 제품 계획
또한, 폐암(NCT05117840) 임상 연구 참가자 등록 발표. 총 10,000여명 환자들 대상으로 36개월 간 연구 진행될 것이라고 밝혔다. 또한 향후 다중암 조기진단 키트도 출시 목표이며 2022년 AACR에서 관련 초기 임상 데이터 구두 발표하며 시장의 기대를 받고 있다.
가던트 헬스 2022 ASCO에서 조기진단 포스터 2건 발표
가던트헬스는 올해 ASCO에서 조기진단과 관련된 포스터 2건 발표, 하나는 이미 5월에 공개한 대장암 LDT 데이터 재소개로, 대장암 민감도/특이도 및 진행성 선종민감도는 기존 데이터와 동일하였다. 또한, 다른 하나는 cfDNA 메틸화 분석을 통한 폐암 및 대장암 다중 조기진단 임상으로, 특이도 90% 기준 대장암 민감도93.1%, 폐암 92.1%로 지난 AACR 공개 데이터 대비 민감도 소폭 더 상향된 데이터 제시하며 향후 다중암 진단에 대한 기대감을 높였다.
조기진단 액체생검 중 가장 높은 난이도
진단에 필요한 cfDNA는 단편적으로 구성된 140-170 염기 서열 조각이다. 플라스마에 떠다니고 있고, 반감기는 2시간이며, 적어도 다음날 되면 사라지기 때문에 매우 다루기 어렵다. 종양의 크기와 병기에 비례하여 혈액에서 검출되는 양이 증가하기 때문에, 초기 단계의 암 환자를 조기 검진하는 것은 기술적인 난이도가 높다.
기술적 해결 방안
cfDNA/ctDNA를 검출하는게 너무 어렵다보니 유전체(genomics)에서 후생유전학적발현(epigenomics), 나아가 단백질/면역 등과 같은 생체지표까지 마커를 확대되고 있다. 다만 종양 특이적 마커에서 부수적인 바이오 마커로 갈수록 진단 난이도 상승, 민감도 하락할 수밖에 없는 문제를 가진다.
이에 많은 진단 기업들이 현재 후생유전학적 특성인 메틸화 마커에 집중하고 있다. 이는 메틸화 마커가 (1) 암 발생 초기단계부터 감지되기 시작해 말기단계까지 유지되며, (2) 서로 다른 암종마다 다른 유전자의 메틸화가 관찰되는 암특이성이 강한점에서 암 조기진단을 위한 바이오마커로 적합한 특성을 보이기 때문이다. 이번 2022 ASCO에서 주목받은 바이오마커로는 cfRNA가 있다. Genomic testing cooperative 공개 포스터에 따르면 cfDNA 와 cfRNA를 활용하여 암 환자 진단을위한 임상 시험을 하였고, 그 결과 cfRNA가 기존에 사용하던 cfDNA 대비 더 다양한 암을 진단할 수 있는 마커였다고 밝혔다. 한편 엑소좀과 같은 기존 생체 지표도 바이오 마커로 점차 활용되고 있는데, 엑소좀 내 microRNA 분석을 통한 암 특이적 바이오 마커 발굴 방식으로 기술 발전하고 있다.
액체생검 기업들은 다양한 마커를 단독으로 사용하기 보다는, 조기진단의 가장 중요한 기술적 장벽인 암 진단 민감도를 높이기 위해 여러 맞춤형 총알을 확보해나가고 있는 과정에 있다.
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